药事信息

关于加强药品医疗器械进口和使用管理的通知

国食药监办[2010]405号

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

      日前，上海市第一人民医院发生了由于使用个人私自携带入境未经国家食品药品监督管理部门批准的药品后引起患者眼部不适的事件。为维护人民群众的生命健康，保障公众用药安全，避免类似事件的发生，按照《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《医疗器械监督管理条例》等法律、法规的规定，现就加强药品医疗器械进口和使用的有关工作通知如下：

      一、医疗机构必须从具有药品生产、经营资格的企业购入国家食品药品监督管理局批准的药品，严禁从无《药品生产许可证》、《药品经营许可证》的企业和个人处购进药品。

      对从无《药品生产许可证》、《药品经营许可证》的企业和个人处购进药品的，食品药品监管部门要依法责令其改正，没收违法购进的药品，并依法没收违法所得，处以罚金；情节严重的，交由卫生行政管理部门依法吊销其医疗机构执业许可证书。

      二、医疗机构必须购进和使用经国家食品药品监督管理局批准的药品，严禁购进使用未经批准的药品。

      个人自用携带入境的少量药品，应如实向海关申报，并不得转让他人使用或售卖。

      医疗机构不得购进使用上述携带入境的药品，对购入使用未经国家食品药品监督管理局批准的药品的，一律按假药论处。涉嫌犯罪的，移送司法机关追究刑事责任。

      三、进口临床急需药品必须经国家食品药品监督管理局批准，并凭国家食品药品监督管理局核发的《进口药品批件》办理相关进口备案手续。

      医疗机构因临床急需进口少量样品的，应当持《医疗机构执业许可证》向国家食品药品监督管理局提出申请；经批准后，方可进口。进口的药品应当在指定医疗机构内用于特定医疗目的。

      四、研制新药，应当按照《药品注册管理法》的有关规定报送有关资料，经批准后方可进行临床试验，且临床试验的执行必须符合《药物临床试验质量管理规范》的要求。

      五、医疗机构应当从取得《医疗器械生产企业许可证》的生产企业或者取得《医疗器械经营企业许可证》的经营企业购进合格的医疗器械，并验明产品合格证明。不得使用未经注册、无合格证明、过期、失效或者淘汰的医疗器械。

      医疗机构使用无产品注册证书、无合格证明、过期、失效、淘汰的医疗器械的，或者从无《医疗器械生产企业许可证》、《医疗器械经营企业许可证》的企业购进医疗器械的,应责令改正，给予警告，没收违法使用的产品，并依法没收违法所得，处以罚金；对主管人员和其他直接责任人员依法给予纪律处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。

      食品药品监督管理部门要依法加强对药品、医疗器械流通和使用环节的监管，对违法经营、使用药品和医疗器械的行为，依法严肃查处，依法保护广大人民群众的生命安全和身体健康，保证公众的用药安全。                                                                                            国家食品药品监督管理局                                                                                              二O一O年十月十二日

2010年医保政策需要特别关注的几点问题

2010年新的医保政策已实施，浙江省人力资源和社会保障厅傅鸿翔处长对浙江省药品目录政策与管理政策进行了解读，特别就那些管理新政需要特别关注进行了解读，现把有关内容简要摘录如下：

1.中西分治原则：

  开具西药必须符合西医疾病诊治原则，开局中成药须遵循中医辩证施治原则和理法方药。因此在我们的日常诊疗活动中必须按此原则明确中西医诊断，方能开西药或中成药（中药针剂在医保中属于中成药管理）。

2.控制重复用药原则：

  在新医保中规定，作用相似的最小分类下同类药品原则上不宜叠加使用。对抗肿瘤辅助用药中西各选1个的政策。也就是进一步明确作用相同的药品不得重复使用。目前我院在处方点评中发现存在作用相同的药品同时使用的现象，特别是活血化瘀类、抗肿瘤类中药针剂的使用。

3.优先选择的原则：

  医保目录中甲类药品、常释制剂优选选择，同时控制输液治疗，减少不必要的输液类药品的使用。

4.分类给付原则：

同一品种剂型的药品，可探索设定最高支付限额标准。

辅助治疗作用的药品，可适当加大个人自付比例。通过这一政策限制辅助治疗药物的过度使用。

OTC药品；住院由统筹基金支付；门诊个人账户或门诊统筹基金（公务员医疗补助资金）支付。

5.复合性西药的价格管理：

西药品种组成的复合药，其价格不高于其所组成目录内药品价格之和的，可视同乙类药品按规定予以支付。包括范围为：复合西药和复合包装药品、含药大输液。

6.儿童用药的管理

西药通用名称一致的口服剂型，说明书明确适用于儿童的，能够提高儿童顺应性的口服液体剂型、颗粒剂、口服散剂、栓剂、滴鼻剂的，可以限定在儿童使用支付。

  7.临床用药监督：

   合法：按照药品法定说明书的适应症；对于按适应证使用进行了特别强调。

   合规：符合医疗保险政策规定。包括限定支付规定。

   合理：符合处方管理办法、临床技术操作规范、临床诊疗指南、药物临床应用指导原则。

  8.关于抗生素的使用管理：

   医保抗生素的使用管理与浙江省《抗菌药物使用管理指南》相一致，强调了抗生素围手术期用药的规范。

药学进展

生物制剂治疗炎症性肠病应用进展

   随着对炎症性肠病（IBD）患者肠粘膜免疫病理学深入研究，临床上逐步开展了靶向生物免疫治疗，一些生物制剂已经在临床上应用，并显示出良好疗效，给IBD患者临床治疗带来了新的曙光。 

    炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）包括克罗恩病(Crohn’ s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），是发生在胃肠道的慢性炎症性疾病。CD主要病理学特征为整个肠壁粘膜组织肉芽肿性炎症，多发生在回肠末端和升结肠，也可发生在口腔、食管、胃和肛门区。其临床表现主要有腹痛、腹泻、便血、以及全身系统性表现如体重下降、发热、疲倦。部分患者还会出现肠管狭窄和瘘管形成。约50%以上伴随有肠管狭窄、瘘管或脓肿形成，以及内科保守治疗无效的CD患者，需要接受手术治疗。而UC病变主要累及结肠，粘膜层和粘膜下层呈连续性炎症和溃疡。临床症状与CD非常接近，但无瘘管形成。尽管手术切除可以治愈UC，但CD患者的瘘管形成、顽固性出血和腹痛症状却很难得到有效治疗。

    IBD发病病因至今仍不清楚，研究发现肠粘膜组织内固有性和获得性免疫应答异常是引起IBD发生的重要因素（刘占举，2009）。肠上皮细胞、潘氏细胞和肠粘膜组织内的免疫细胞表达TLR和Nod2分子，不断地“监视”肠道细菌感染，识别病原微生物抗原决定簇，引起肠粘膜组织内先天性免疫应答。在炎症肠粘膜组织内有大量激活的T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞浸润，分泌高水平的促炎症细胞因子（如TNF-α），表达高水平的细胞因子受体、趋化因子受体（如CCR5）、整合素（如α4β1、α4β7）等，而肠粘膜组织内毛细血管内皮细胞表达高水平的趋化因子等，这些分子间的相互作用诱导血液循环中的白细胞向组织间移动、归巢、浸润，促使肠粘膜炎症损伤。

    近年来，随着对IBD患者肠粘膜免疫病理学深入研究，临床上已经逐步开展靶向生物免疫治疗，一些生物制剂（如抗TNF-α、α4整合素、IL-12p40单克隆抗体）已经在临床上应用，并显示出良好疗效，给IBD患者临床治疗带来了新的曙光（Yadav PK，Liu Z.2009；Rutgeerts P，Vermeire S，Van Assche G.2009）。 

 1. 抗TNF-α生物靶向治疗

    TNF-α是促炎症细胞因子，可诱导免疫细胞增殖分化和粘附分子表达。目前临床上有3种抗TNF-α单抗治疗IBD，包括英夫利昔（infliximb）、阿达木单抗（adalimumab，或Humira）、赛妥珠单抗（certolizumab，或CDP-870）（Rutgeerts P，Vermeire S，Van Assche G.2009）。英夫利昔是一种小鼠抗人TNF-α嵌合型IgG1抗体，是首个被美国FDA批准治疗CD患者的抗TNF-α抗体。欧美医疗单位组织的多中心研究（包括ACCENT Ⅰ、ACCENT Ⅱ）显示规律的英夫利昔治疗可有效地维持病情缓解，促使肠粘膜溃疡愈合和瘘管闭合，降低患者住院时间、手术切除率和复发率，尤其对活动性、中至重度、伴有瘘管形成或糖皮质激素治疗无效者（Hanuer SB，Feagan BG，Lichtenstein GR，et al.2002；Sands BE，Anderson FH，Bernstein CN，et al.2004）。另外，临床研究显示英夫利昔对儿童CD患者也有较好的疗效。英夫利昔常规使用剂量为5 mg/kg体重，分别在第0、2、6周静脉点滴，然后每间隔8周静脉点滴一次，以预防炎症复发。英夫利昔与硫唑嘌呤联合使用进一步提高疗效，促使粘膜溃疡愈合（D’Haens G，Baert F，van Assche G，et al.2008）。后来的临床多中心研究报告（包括ACT1、ACT2）显示infliximab对一些中至重度活动性UC患者也有良好疗效，降低急性暴发型、糖皮质激素难治性UC患者手术切除率（Rutgeerts P，Sandborn W，Feagan BG，et al.2005；Jamerot G，Hertervig E，Friis-Liby I，et al.2005）。UC患者于第0、2、6周接受英夫利昔（5 mg/kg）治疗，然后每8周间隔接受维持治疗，54周后发现大部分患者病情得到缓解，肠粘膜炎症溃疡愈合，并能降低糖皮质激素使用量和结肠手术切除等，这些临床研究结果提示英夫利昔对活动性UC患者有一定疗效。目前英夫利昔在临床上已被用于顽固性CD、激素依赖型CD、顽固性CD伴有瘘管形成、急性重症UC、顽固性UC、IBD伴随有肠外症状（强直性脊柱炎、骶髂关节炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎）等的治疗（Rutgeerts P，Vermeire S，Van Assche G.2009）。使用英夫利昔后常见的不良反应包括诱导体内出现抗英夫利昔抗体和静脉输液反应（如头痛、头晕、恶心、注射部位皮肤刺激脸部潮红、胸痛、呼吸困难及瘙痒等）（Rutgeerts P，Vermeire S，Van Assche G.2009）。少部分患者出现再次给药后迟发性过敏/迟发性反应（包括肌肉痛和/或关节痛、伴有发热和皮疹、瘙痒、面部、手部和唇部浮肿、吞咽困难、荨麻疹、咽喉痛、头痛）、出现抗双股螺旋DNA抗体（dsDNA）、抗核抗体（ANA）、药物引起的全身反应、上呼吸道和泌尿系感染、机会菌感染（诺卡菌、巨细胞病毒、组织胞浆菌病、侵袭性肺部曲霉病）、急性结核菌感染、淋巴瘤、视神经炎、多发性运动神经元病以及药物诱导的狼疮等。

    阿达木单抗是一种完全人源化抗人TNF-α抗体（IgG1），已经在活动性CD患者中临床应用，并显示有一定临床疗效（Rutgeerts P，Vermeire S，Van Assche G.2009）。一项Ⅲ期临床多中心研究显示（Colombel JF，Sandborn WJ，Rutgerrts P，et al.2007），开始皮下注射80 mg，于第2周皮下注射40 mg，然后每周或每2周分别使用40 mg维持治疗，在第26周时发现临床缓解率分别为47%和40%；在第56周时临床缓解率分别为41%和36%，同时发现分别有23%和29%的患者不再使用糖皮质激素治疗。另有临床研究显示（Colombel JF，Sandborn WJ，Rutgerrts P，et al.2007），对英夫利昔无应答或不能耐受的中～重度325例CD患者，给予阿达木单抗治疗，4周后发现21％的病人达到临床缓解，而对照组仅7％达到临床缓解，提示阿达木单抗对部分英夫利昔治疗无效的CD患者仍显示有一定疗效。阿达木单抗耐受性较好，不良反应少，偶见皮下注射部位刺激、感染、CD病情加重等。

    赛妥珠单抗是聚乙二醇化抗TNF-α抗体片断，是人源化抗人TNF-α单克隆抗体Fab片段的重组体，连接40 kDa的聚乙二醇（PEG），以提高半衰期，它在血浆中的半衰期明显延长（达14天）。采用随机、对照临床研究，分别在第0、2、4周使用赛妥珠单抗治疗662例中至重度CD患者，然后每间隔4周治疗一次，第6周结果显示治疗组临床缓解率为37%，而对照组仅为26%；而在第26周时发现分别为22%和12%（Sandborn WJ，Feagan BG，Stoinov S，et al.2007）。另一项对668例活动性CD患者在第0、2和4周分别使用400 mg赛妥珠单抗治疗，6周后对428例（64%）有效者继续维持治疗（400 mg/ 4wk），26周后发现治疗组的临床应答率为62.8%，明显高于对照组的36.2%（Schreiber S，Khaliq-Kareemi M，Lawrance IC，et al.2007）。赛妥珠单抗临床治疗的不良反应主要是与静脉注射有关的反应，如头痛、泌尿系感染、腹痛、发热和恶心等。个别病例报道使用此抗体治疗可以导致致命的感染并发症（如真菌、结核菌、机会菌感染等）。

    目前临床上发现上述3种抗TNF-α单抗制剂对IBD患者的病情诱导缓解和维持治疗均显示良好的疗效，但仍无疗效对比研究。同时发现大剂量也不能提高临床疗效。虽然英夫利昔和硫唑嘌呤联合可以提高临床疗效，但阿达木单抗和赛妥珠单抗无联合免疫抑制剂临床报道。临床上选择何种抗TNF-α制剂应根据患者和医生的情况确定。

 2.选择性阻断粘附分子治疗 

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